Risposta breve: la metformina può ridurre il testosterone in alcuni uomini, in particolare in alcuni studi condotti su uomini con diabete di tipo 2, ma le evidenze negli esseri umani non sono abbastanza coerenti da poter affermare che lo riduca in modo universale. Diabete, obesità, resistenza insulinica, perdita di peso e controllo della glicemia possono a loro volta modificare i livelli degli ormoni sessuali, quindi è difficile isolare l’effetto della metformina.
Questo è rilevante perché la metformina è ampiamente utilizzata per il diabete di tipo 2 ed è anche discussa per uso off-label negli ambienti interessati alla longevità. La domanda utile, quindi, non è «la metformina fa bene o male al testosterone?», ma quali uomini sono stati studiati, per quanto tempo, rispetto a cosa e che cosa è stato effettivamente misurato?
L’evidenza diretta più solida: uno studio randomizzato in uomini con diabete di tipo 2
Uno studio randomizzato ha incluso 70 uomini con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, mai trattato in precedenza, e HbA1c superiore al 9%. Tutti i partecipanti hanno ricevuto inizialmente un trattamento insulinico intensivo per cinque giorni per normalizzare la glicemia. Sono poi stati randomizzati a proseguire con la sola insulina oppure a ricevere anche metformina per un mese.
Dopo quel mese, il gruppo metformina presentava un testosterone totale più basso rispetto al gruppo di controllo: 12,7 contro 15,3 nmol/L. Anche il testosterone libero e quello biodisponibile erano più bassi. Poiché la glicemia era stata inizialmente normalizzata in entrambi i gruppi, gli autori hanno concluso che la metformina può ridurre il testosterone indipendentemente dal controllo glicemico.
Fonte primaria: Variazioni rapide del testosterone sierico negli uomini con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi trattati con insulina intensiva e metformina (Rapid Changes in Serum Testosterone in Men With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes With Intensive Insulin and Metformin), Diabetes Care, 2021.
Uno studio di tre mesi va nella stessa direzione
Un altro studio ha seguito per tre mesi uomini con diabete di tipo 2. Il testosterone è aumentato nel gruppo di controllo con il miglioramento del controllo metabolico, mentre la variazione del testosterone totale e biodisponibile è risultata significativamente più bassa nel gruppo metformina. Gli autori hanno interpretato il risultato come un effetto della metformina capace di contrastare l’aumento del testosterone che accompagnava il miglioramento della glicemia.
Ma il risultato non è universale
Uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di un anno ha esaminato 106 uomini di età compresa tra 18 e 50 anni, con obesità e testosterone basso ma senza diabete. I partecipanti hanno ricevuto metformina, testosterone, entrambi oppure placebo. La metformina ha migliorato la resistenza insulinica, ma la metformina da sola non ha prodotto un chiaro calo clinicamente importante del testosterone né della funzione erettile rispetto al placebo. Solo la combinazione di metformina e testosterone ha aumentato in modo significativo il testosterone totale e libero rispetto al placebo.
Fonte primaria: Metformina, testosterone o entrambi negli uomini con obesità e testosterone basso: studio randomizzato controllato in doppio cieco (Metformin, testosterone, or both in men with obesity and low testosterone: a double-blind randomized controlled trial), Metabolism, 2022.
Perché la letteratura appare contraddittoria
Il testosterone è strettamente legato alla salute metabolica. Il diabete di tipo 2 e l’obesità sono a loro volta associati a livelli più bassi di testosterone in molti uomini. Un migliore controllo della glicemia, una minore resistenza insulinica, cambiamenti del grasso corporeo, la restrizione calorica e variazioni della SHBG possono tutti modificare i livelli di testosterone misurati. Un farmaco può quindi avere un effetto endocrino diretto e, nello stesso tempo, migliorare variabili metaboliche che spingono il testosterone nella direzione opposta.
Per questo una revisione del 2022 sulla metformina e sulla funzione riproduttiva maschile ha descritto le evidenze nell’uomo sulla sintesi del testosterone come controverse e contraddittorie, con studi che riportano effetti potenzialmente sia protettivi sia dannosi sulla funzione testicolare.
Revisione: L’effetto della metformina sulla funzione riproduttiva maschile e sulla prostata: una revisione aggiornata (The Effect of Metformin on Male Reproductive Function and Prostate: An Updated Review), World Journal of Men’s Health, 2022.
E per quanto riguarda libido e funzione erettile?
Un basso livello di testosterone può contribuire a una riduzione della libido e alla disfunzione sessuale, ma nel diabete la funzione erettile è influenzata anche da malattie vascolari, neuropatia, farmaci, fattori psicologici e controllo metabolico complessivo. È quindi eccessivo dedurre che la metformina provochi disfunzione erettile semplicemente perché alcuni studi hanno riscontrato livelli di testosterone più bassi nei gruppi trattati con metformina.
Se un uomo che assume metformina sviluppa sintomi persistenti, come riduzione della libido, meno erezioni spontanee, stanchezza o perdita di massa muscolare, il passo successivo utile non è presumere che il farmaco ne sia la causa. Contano il testosterone misurato al mattino, la conferma con una seconda misurazione quando appropriato, SHBG/testosterone libero in casi selezionati e il più ampio contesto metabolico e farmacologico.
E la metformina per la longevità?
La metformina ha effetti biologici che la rendono interessante per i ricercatori dell’invecchiamento, ma l’interesse non equivale alla prova che prolunghi la durata della vita nelle persone sane. Usare un farmaco soggetto a prescrizione esclusivamente per la longevità comporta un rapporto tra rischi e benefici diverso rispetto al suo impiego per trattare il diabete o un’altra indicazione consolidata.
Nota personale: inizialmente mi sono interessato alla metformina proprio per la ricerca sulla longevità e, a un certo punto, ho preso in considerazione l’idea di assumerla a questo scopo. Ho scelto di non farlo. È una decisione personale, non una prova che altri debbano interrompere o evitare la metformina, soprattutto quando viene prescritta per il diabete.
Conclusione
La conclusione più sostenibile è più circoscritta rispetto all’affermazione originaria: diversi studi sull’uomo suggeriscono che la metformina possa ridurre o attenuare il recupero del testosterone in alcuni uomini con diabete di tipo 2, ma altri dati randomizzati non mostrano un effetto universale di riduzione del testosterone. Il segnale è abbastanza concreto da meritare ulteriori indagini, ma non abbastanza definito da essere trattato come una regola generale.
Riferimenti principali
Hu et al., 2021 — studio randomizzato di un mese nel diabete di tipo 2 di nuova diagnosi
Cai et al., 2021 — studio di tre mesi in uomini con diabete di tipo 2
Fernández-García et al., 2022 — studio randomizzato in doppio cieco di un anno in uomini con obesità e testosterone basso
Tseng, 2022 — revisione su metformina e funzione riproduttiva maschile