Resposta curta: a metformina pode reduzir a testosterona em alguns homens, especialmente em certos estudos com homens com diabetes tipo 2, mas as evidências em humanos não são consistentes o suficiente para afirmar que ela reduz a testosterona de forma universal. O diabetes, a obesidade, a resistência à insulina, a perda de peso e o controle da glicemia podem, por si só, alterar os níveis dos hormônios sexuais, por isso é difícil isolar o efeito.

Isso importa porque a metformina é amplamente usada no tratamento do diabetes tipo 2 e também é discutida para uso off-label nos meios ligados à longevidade. Portanto, a pergunta útil não é “a metformina é boa ou ruim para a testosterona?”, mas quais homens foram estudados, por quanto tempo, em comparação com o quê e o que foi realmente medido?

A evidência direta mais forte: um estudo randomizado em homens com diabetes tipo 2

Um estudo randomizado incluiu 70 homens com diabetes tipo 2 recém-diagnosticado e ainda não tratado, com HbA1c acima de 9%. Todos os participantes receberam primeiro tratamento intensivo com insulina durante cinco dias para normalizar a glicemia. Em seguida, foram randomizados para continuar apenas com insulina ou para receber também metformina durante um mês.

Após esse mês, o grupo da metformina apresentou testosterona total mais baixa que o grupo de controle: 12,7 contra 15,3 nmol/L. A testosterona livre e a biodisponível também foram mais baixas. Como a glicemia havia sido inicialmente normalizada nos dois grupos, os autores concluíram que a metformina pode reduzir a testosterona independentemente do controle glicêmico.

Fonte primária: Rapid Changes in Serum Testosterone in Men With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes With Intensive Insulin and Metformin, Diabetes Care, 2021.

Um estudo de três meses aponta na mesma direção

Outro estudo acompanhou homens com diabetes tipo 2 durante três meses. A testosterona aumentou no grupo de controle à medida que o controle metabólico melhorou, enquanto a mudança na testosterona total e biodisponível foi significativamente menor no grupo da metformina. Os autores interpretaram isso como um efeito da metformina contrariando o aumento da testosterona que acompanhou a melhora da glicemia.

Fonte primária: Effect of Metformin on Testosterone Levels in Male Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Treated With Insulin, 2021.

Mas o resultado não é universal

Um ensaio randomizado, duplo-cego, com duração de um ano estudou 106 homens de 18 a 50 anos com obesidade e testosterona baixa, mas sem diabetes. Os participantes receberam metformina, testosterona, ambas ou placebo. A metformina melhorou a resistência à insulina, mas a metformina isoladamente não produziu uma queda claramente importante do ponto de vista clínico na testosterona ou na função erétil em comparação com o placebo. Apenas a combinação de metformina com testosterona aumentou significativamente a testosterona total e livre em relação ao placebo.

Fonte primária: Metformin, testosterone, or both in men with obesity and low testosterone: a double-blind randomized controlled trial, Metabolism, 2022.

Por que a literatura parece contraditória

A testosterona está fortemente ligada à saúde metabólica. O diabetes tipo 2 e a obesidade estão, por si só, associados a níveis mais baixos de testosterona em muitos homens. Melhor controle glicêmico, redução da resistência à insulina, mudanças na gordura corporal, restrição calórica e alterações na SHBG podem modificar a testosterona medida. Portanto, um medicamento pode ter um efeito endócrino direto e, ao mesmo tempo, melhorar variáveis metabólicas que empurram a testosterona na direção oposta.

É por isso que uma revisão de 2022 sobre metformina e função reprodutiva masculina descreveu as evidências em humanos sobre a síntese de testosterona como controversas e contraditórias, com estudos relatando efeitos potencialmente protetores e potencialmente prejudiciais sobre a função testicular.

Revisão: The Effect of Metformin on Male Reproductive Function and Prostate: An Updated Review, World Journal of Men’s Health, 2022.

E quanto à libido e à função erétil?

A testosterona baixa pode contribuir para redução da libido e disfunção sexual, mas a função erétil no diabetes também é afetada por doença vascular, neuropatia, medicamentos, fatores psicológicos e pelo controle metabólico geral. Portanto, seria excessivo concluir que a metformina causa disfunção erétil simplesmente porque alguns estudos encontraram testosterona mais baixa nos grupos tratados com metformina.

Se um homem que usa metformina desenvolver sintomas persistentes, como redução da libido, menos ereções espontâneas, fadiga ou perda de massa muscular, o próximo passo útil não é presumir que o medicamento seja o responsável. A testosterona medida pela manhã, a repetição do exame para confirmação quando apropriado, SHBG/testosterona livre em casos selecionados e o contexto metabólico e medicamentoso mais amplo são importantes.

E quanto à metformina para longevidade?

A metformina tem efeitos biológicos que a tornam interessante para pesquisadores do envelhecimento, mas interesse não é o mesmo que prova de que ela prolonga a vida de pessoas saudáveis. Usar um medicamento sob prescrição exclusivamente com o objetivo de longevidade cria um cálculo de risco-benefício diferente daquele de usá-lo para tratar diabetes ou outra indicação estabelecida.

Nota pessoal: originalmente me interessei pela metformina por causa das pesquisas sobre longevidade e, em determinado momento, considerei tomá-la com esse objetivo. Decidi não fazê-lo. Essa é uma decisão pessoal, não uma evidência de que outras pessoas devam interromper ou evitar a metformina, especialmente quando ela é prescrita para diabetes.

Conclusão

A conclusão mais defensável é mais restrita que a afirmação original: vários estudos em humanos sugerem que a metformina pode reduzir ou atenuar a recuperação da testosterona em alguns homens com diabetes tipo 2, mas outros dados randomizados não mostram um efeito universal de redução da testosterona. O sinal é real o suficiente para ser investigado, mas não está suficientemente estabelecido para ser tratado como regra geral.

Referências principais

Hu et al., 2021 — estudo randomizado de um mês em homens com DM2 recém-diagnosticado
Cai et al., 2021 — estudo de três meses em homens com DM2
Fernández-García et al., 2022 — ensaio randomizado duplo-cego de um ano em homens com obesidade e testosterona baixa
Tseng, 2022 — revisão sobre metformina e função reprodutiva masculina